Thomas Dalton
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Muchas células cancerosas pueden dividirse indefinidamente activando un "interruptor de inmortalidad", un truco que la mayoría de los otros tipos de células no pueden realizar. Ahora, los investigadores han descubierto una forma de cortocircuitar ese interruptor, lo que puede ralentizar o detener la propagación de más de 50 tipos de cáncer, incluido el tipo de cáncer cerebral por el que murió el senador John McCain el mes pasado..
En el nuevo estudio, los investigadores examinaron las células cancerosas del cerebro del glioblastoma que se habían extraído de los pacientes con cáncer y encontraron que un pequeño segmento de una proteína común llamada GABP era la clave para permitir que las células cancerosas activen el llamado interruptor de inmortalidad. Cuando los investigadores eliminaron ese segmento de proteína, las células cancerosas, tanto en placas de laboratorio como cuando se trasplantaron a ratones, detuvieron su voraz multiplicación y se comportaron como meras células mortales. [10 cosas que hacer y no hacer para reducir el riesgo de cáncer]
Los investigadores, dirigidos por Joseph Costello, profesor de neurocirugía y experto en neurooncología de la Universidad de California en San Francisco, dijeron que esperan desarrollar un fármaco que pueda inhibir solo ese pequeño segmento de GABP, privando a las células cancerosas de su clave. al interruptor evitando dañar otras células. (Costello reveló en el estudio que él y un coautor son fundadores de Telo Therapeutics, que se está asociando con la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline para buscar moléculas pequeñas que tengan potencial como fármacos).
Los hallazgos fueron publicados hoy (10 de septiembre) en la revista Cancer Cell..
División sin marcar
Una característica de las células cancerosas es su capacidad para dividirse sin control. Casi todas las demás células pueden dividirse solo un número determinado de veces antes de morir. Las principales excepciones son las células madre, que pueden dividirse a lo largo de la vida de un organismo para reponer todas las demás células que están muriendo, como las células sanguíneas y de la piel..
La duración de la vida celular está determinada por estructuras llamadas telómeros, que cubren los extremos de los cromosomas y actúan como herretes en los cordones de un zapato. Con cada división celular, los telómeros se acortan un poco, hasta que, finalmente, son demasiado cortos para proteger la integridad de los cromosomas. Ahí es cuando se detiene la división celular.
Las células madre escapan a esta mortalidad mediante el uso de telomerasa, una enzima que reconstruye el telómero. De forma indirecta, muchas células cancerosas hacen lo mismo, explotando mutaciones en un gen llamado TERT, abreviatura de telomerasa transcriptasa inversa. Las células cancerosas que pueden activar este gen pueden, como las células madre, dividirse indefinidamente..
Los científicos han entendido el uso que hace el cáncer del interruptor de la inmortalidad durante años. Investigaciones anteriores han encontrado que más del 90 por ciento de los tumores tienen mutaciones que permiten que los crecimientos activen la expresión de TERT y produzcan telomerasa. Pero los medicamentos contra el cáncer que simplemente bloquean la telomerasa han demostrado ser demasiado tóxicos para los pacientes, porque los medicamentos también ahogan las células madre, lo que limita la capacidad del paciente para producir nuevas células sanguíneas y otras células vitales..
Centrándose en el glioblastoma, la forma más agresiva de cáncer cerebral, el grupo de Costello descubrió una forma de limitar el acceso al interruptor de inmortalidad solo para las células cancerosas, evitando las células madre. Específicamente, los investigadores encontraron que las células cancerosas estaban usando una parte de la proteína GABP, llamada GABPbeta1L, para activar el interruptor..
La proteína GABP es utilizada por muchos tipos de células para una multitud de tareas, por lo que inhibir esta proteína por completo tendría efectos adversos en todo el cuerpo. En cambio, los investigadores experimentaron eliminando solo el elemento GABPbeta1L, utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR para hacerlo..
Y funcionó. La proteína GABP que carece de beta1L tuvo un efecto perjudicial sobre las células cancerosas, pero ningún efecto sobre otras células, según los experimentos que hicieron los investigadores en placas de laboratorio y en ratones..
"Estos hallazgos sugieren que la subunidad beta1L es un nuevo objetivo farmacológico prometedor para el glioblastoma agresivo y potencialmente los muchos otros cánceres con mutaciones del promotor TERT", dijo Costello en un comunicado de prensa..
Objetivo de glioblastoma?
McCain y el hijo del exvicepresidente Joe Biden, Beau Biden, murieron de glioblastomas. Aunque no se sabe públicamente si su forma de glioblastoma tenía mutaciones del promotor TERT, Costello dijo que era probable, dado que se estima que el 83 por ciento de los glioblastomas tienen tales mutaciones. [5 hechos sobre el cáncer de cerebro]
El Dr. John Laterra, codirector del Programa de Cáncer de Cerebro en el Centro Integral de Cáncer Johns Hopkins Sidney Kimmel en Baltimore, que no formó parte de esta investigación, dijo que los hallazgos "son de gran importancia potencial dado el papel conocido de TERT en la conducción inmortalidad de células cancerosas y malignidad de glioma.
"Los hallazgos proporcionan un argumento convincente para el trabajo futuro dirigido a identificar [moléculas] que inhiben GABPbeta1L u otros reguladores de" la capacidad de GAPB para activar el interruptor de inmortalidad, dijo Laterra. .
Agregó que será importante replicar este experimento en otros modelos tumorales, preferiblemente aquellos derivados directamente de muestras de pacientes. Además, aunque las células cancerosas ya deficientes en GABPbeta1L crecieron de manera menos agresiva después del trasplante en ratones, se necesita más trabajo en ratones, dijo Laterra. Los investigadores deben diseñar un experimento para determinar si el cáncer que ya se ha desarrollado en ratones se puede detener bloqueando o eliminando GABPbeta1L, dijo..
Costello dijo que su grupo y otros colaboradores buscarán dos enfoques en paralelo: la creación de un fármaco de molécula pequeña que se dirija a GABPbeta1L y el desarrollo de una terapia basada en CRISPR que pueda alterar los genes humanos para que no produzcan GABPbeta1L. El enfoque CRISPR se realizó para las células de cáncer de cerebro humano trasplantadas a ratones en este experimento. Los investigadores están trabajando con GSK en el proyecto anterior. Sin embargo, ambos enfoques son altamente experimentales y tardarán varios años en desarrollarse, dijo Costello. .
Sigue a Christopher Wanjek @wanjek para tweets diarios sobre salud y ciencia con un toque humorístico. Wanjek es el autor de "Food at Work" y "Bad Medicine". Su columna, Mala medicina, aparece regularmente en .