La edición de genes CRISPR puede estar haciendo más daño de lo que pensaban los científicos

  • Joseph Norman
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Como un ninja molecular, la herramienta de edición del genoma CRISPR-Cas9 corta segmentos ultraespecíficos de ADN para eliminar fragmentos no deseados de código genético. Es un método preciso y prometedor de edición genética que se usa ampliamente en la investigación científica. Y los científicos esperan que algún día se pueda utilizar para eliminar de forma selectiva genes que provocan problemas médicos como el VIH, la anemia de células falciformes y el cáncer..

Desafortunadamente, un nuevo estudio publicado hoy (16 de julio) en la revista Nature Biotechnology sugiere que este día puede estar más lejos de lo esperado, y que la habilidad con la espada celular de CRISPR puede resultar en mucho más daño colateral de lo que se pensaba anteriormente..

Al usar CRISPR para editar el ADN en células derivadas de ratones y humanos, los autores del estudio encontraron que inintencionadamente grandes trozos de ADN se eliminaban, reorganizaban y mutaban de manera tan severa que las células perdían su función en aproximadamente el 15 por ciento de los casos..

El estudio proporciona el cálculo más sistemático y severo del daño genético potencial causado por la manipulación de CRISPR hasta la fecha, dijo el autor del estudio Allan Bradley, líder de grupo senior y director emérito del Instituto Wellcome Sanger en Inglaterra. Y los resultados pueden ser motivo para repensar el uso de la tecnología en entornos clínicos hasta que se puedan realizar más investigaciones, dijo..

"CRISPR no es tan seguro como pensábamos", dijo Bradley. "El proceso de reparación del ADN no es 100% infalible y puede haber problemas que deban investigarse más a fondo".

Descifrando el código (abierto)

Cuando imagina el ADN, probablemente piense en una doble hélice: una secuencia de letras retorcida en forma de escalera que lleva su información genética. Cada peldaño de la escalera consta de dos nucleótidos enlazados (pequeñas moléculas orgánicas) conocidos como par de bases. Su genoma completo contiene aproximadamente 3 mil millones de estos pares de bases, divididos entre 23 pares de cromosomas que están presentes en cada célula de su cuerpo..

El orden preciso de estos pares de bases constituye su código genético único. Las mutaciones en este código, por ejemplo, si falta un par de bases o está al revés, pueden hacer que varios genes pierdan su función, lo que a veces resulta en trastornos genéticos como fibrosis quística, hemofilia y muchos tipos de cáncer..

CRISPR fue diseñado para eliminar defectos genéticos ultraespecíficos como estos cortando secuencias específicas de ADN con una enzima similar a un bisturí llamada Cas9. Después de que Cas9 corta el ADN en el lugar designado, ese segmento de ADN comienza naturalmente a repararse. A través de este método, los genes problemáticos se pueden eliminar rápidamente y, a veces, incluso se pueden agregar secuencias genéticas personalizadas en el sitio de ruptura antes de que el ADN se vuelva a sellar..

Estudios previos de CRISPR no han mostrado muchas mutaciones genéticas imprevistas causadas por esta acción de corte precisa, pero esos estudios pueden no haber estado analizando lo suficiente, dijo Bradley..

"Las consecuencias de [mutaciones inducidas por CRISPR] pueden estar literalmente a millones de pares de bases lejos del sitio de ruptura", dijo Bradley..

En su nuevo estudio, Bradley y sus colegas usaron CRISPR para editar una serie de células madre derivadas de ratones, luego observaron sistemáticamente los pares de bases de ADN de las células, alejándose cada vez más del sitio de corte. A través de este enfoque meticuloso, los investigadores encontraron que aproximadamente el 15 por ciento de las células estudiadas estaban mutando tanto que perdieron su función..

"En la forma más simple, estas mutaciones son deleciones de grandes cantidades de ADN", dijo Bradley (en algunos casos, miles de pares de bases de ADN desaparecieron después de ser manipulados por CRISPR). "Pero también hay versiones mucho más complejas".

Por ejemplo, dijo Bradley, el equipo detectó casos en los que las secuencias de código genético se "codificaron" o se insertaron en la hebra hacia atrás. En algunos casos, secuencias largas de ADN que deberían haber estado a miles de pares de bases se unieron inadvertidamente en el sitio de corte CRISPR. En otros casos, las secuencias de código que no se encuentran cerca del sitio de corte, algunas ubicadas a millones de pares de bases, fueron mutadas de manera similar..

Después de observar muchas ubicaciones diferentes a lo largo del ADN de la célula, el equipo recurrió a otros tipos de células, incluidas las células madre derivadas de humanos cultivadas en el laboratorio, para ver si el patrón de daño se repetía. Sus observaciones se mantuvieron constantes: alrededor del 15 por ciento de las células manipuladas con CRISPR estaban mutando involuntariamente de manera dramática.

Un corte al azar

En última instancia, las consecuencias precisas de estas mutaciones son difíciles de estimar, ya que diferentes tipos de células utilizan diferentes operaciones para reparar su ADN..

"Debido a que tiene un proceso de reparación aleatorio de la reincorporación del ADN, creo que cualquier cosa es potencialmente posible cuando se observan miles de millones de eventos diferentes", dijo Bradley..

Entonces, ¿qué significa esto para la investigación futura de CRISPR? Para Bradley, los hallazgos de este estudio no deberían desacreditar a CRISPR-Cas9 como una herramienta de investigación genética prometedora, pero deberían hacer que los científicos sean cautelosos al pensar en el uso de la herramienta de edición de genes en un entorno clínico..

Maria Jasin, investigadora del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering que no participó en el estudio, estuvo de acuerdo. "Este estudio muestra que se necesitan más investigaciones y pruebas específicas antes de que CRISPR-Cas9 se use clínicamente", dijo Jasin en un comunicado..




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